|
|
Inhibice mnohočetné lékové rezistence mediované P-glykoproteinem a STAT3 signální dráhy polymerními konjugáty nesoucími deriváty proteasových inhibitorů
Starenko, Daniil ; Kovář, Marek (vedoucí práce) ; Truksa, Jaroslav (oponent)
Nádorové buňky exprimující zvýšené hladiny některých ABC transportérů (hlavně P- glykoproteinu) se stávají rezistentními vůči mnoha často i strukturně a funkčně odlišným léčivům. Tato tzv. mnohočetná léková rezistence může být významnou překážkou pro úspěšnou chemoterapii maligních onemocnění. V současné době je známo značné množství nízkomolekulárních látek schopných potentně inhibovat P-glykoprotein, ale žádná z nich se zatím neuplatňuje v klinické praxi. STAT3 je transkripčním faktorem důležitým pro mnohé fyziologické procesy, nicméně jeho trvalá aktivace může vést k maligní transformaci a v nádorových buňkách se podílet na snížení citlivosti k chemoterapii. STAT3 je tudíž jedním z potenciálních cílů pro nově vyvíjená protinádorová léčiva. Inhibice STAT3 signální dráhy vede ke snížení proliferace nádorových buněk a jejich zvýšené citlivosti k indukci apoptózy. Ve výzkumu nových přístupů k léčbě nádorových onemocnění je věnována velká pozornost zvýšení efektivity a snížení nežádoucích účinků konvenčních cytostatik použitím nanomateriálů a systémů pro dopravu léčiv do nádorové tkáně. Jedním z nich jsou nosiče založené na kopolymerech N-(2- hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA kopolymery). V rámci této diplomové práce bylo hlavním cílem vyhodnotit efektivitu derivátů několika vybraných inhibitorů HIV...
|
|
|
Protinádorová aktivita polymerních konjugátů nesoucích deriváty proteasových inhibitorů a konvenčních cytostatik pro léčbu nádorů hlavy a krku
Běhalová, Kateřina ; Kovář, Marek (vedoucí práce) ; Vodička, Pavel (oponent)
Nádory hlavy a krku představují celosvětově zhruba 4,6 % všech maligních onemocnění a jejich incidence neustále roste. Navzdory tomu vývoj chemoterapeutik v této oblasti spíše stagnuje. Jako jedna z nadějných možností se jeví využití léčiv originálně vyvinutých jako inhibitory HIV virové proteasy, u nichž byla popsána i protinádorová aktivita. Esterifikace OH skupiny těchto léčiv 5-methyl-4-oxohexanovou kyselinou umožňuje jejich připojení pH-senzitivní hydrazonovou vazbou na hydrofilní biokompatibilní HPMA kopolymerní nosič. Tato vazba zajistí zlepšení farmakokinetiky navázaného léčiva, prodlouží jeho dobu cirkulace v krevním oběhu, sníží nežádoucí účinky a zároveň umožní pasivní akumulaci léčiva v nádoru díky EPR efektu. Celkem bylo takto derivatizováno šest proteasových inhibitorů (ritonavir, lopinavir, saquinavir, indinavir, nelfinavir a atazanavir). Ritonavir a jeho derivát byly testovány v rámci předchozího projektu a byly zde využity jako referenční látky. Po úvodním stanovení in vitro cytostatické a cytotoxické aktivity v buněčných liniích FaDu (lidský karcinom hlavy a krku), SCC7 (myší skvamózní karcinom), 4T1 (myší prsní karcinom) a CT26 (myší karcinom kolon) byl na základě získaných dat zvolen derivát lopinaviru jako derivát s nejvyšší in vitro protinádorovou aktivitou. Aktivita tohoto derivátu...
|
|
|
Polymeric nanomaterials for targeted inhibition of tumor growth
Šťastná, Katarína ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Sedláček, Ondřej (oponent)
Galektiny jsou lektiny vázající sacharidy, které mají mnoho biologických aktivit souvisejících s vývojem a progresí rakoviny. Cílem této bakalářské práce je syntéza, fyzikálně-chemické a předběžné in vitro biologické hodnocení nových glykopolymerů s vysokou afinitou ke galektinu- 3. Bylo syntetizováno několik biokompatibilních ve vodě rozpustných lineárních a diblokových N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidových (HPMA) kopolymerů nesoucích multivalentně prezentované glykomimetické ligandy. Připravené glykopolymery byly charakterizovány řadou analytických metod, např. GPC, UV-VIS spektrometrií, DLS a NMR. Polymerní nosiče byly syntetizovány řízenou RAFT polymerací, jejich molekulová hmotnost se pohybovala v rozmezí 25 000-33 000 g/mol a vykazovaly poměrně nízkou disperzitu. Glykopolymery obsahující asi 4 mol % glykomimetických ligandů vykazovaly vysokou schopnost inhibovat apoptózu T- lymfocytů in vitro. Nicméně hypotéza spočívající ve zlepšení biologické aktivity díky hustší prezentaci ligandu na diblokových kopolymerech se nepotvrdila. Závěrem je možné konstatovat, že připravené glykopolymery, jak lineární, tak i diblokové, by hypoteticky mohly být vhodnými nástroji pro synergickou terapii s polymerními systémy dopravujícími léčiva pro cílenou terapii rakoviny. Klíčová slova: polymery, HPMA...
|
|
|
Polymerní dopravní systémy pro imunoonkoterapii
Šírová, Kateřina ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Konvalinka, Jan (oponent)
V rozvinutých zemích dnes patří onkologická onemocnění mezi nejčastější příčiny úmrtí a současná medicína si s některými z nich zatím není schopna uspokojivě poradit. Jedním z perspektivních směrů vývoje nových léčebných metod je vývoj polymerních terapeutik charakteristických vysokou molární hmotností a řízeným uvolňováním léčiv. V poslední době se vědci soustředí rovněž na výzkum mechanismů protinádorové imunity a jejich potenciálního využití v terapii malignit. U mnoha nádorových onemocnění byla popsána trvalá aktivace přenašeče signálu a aktivátoru transkripce 3 (STAT3, z angl. signal transducer and activator of transcription). Jeho funkce je velmi komplexní, aberantní aktivace v buňkách nádorového mikroprostředí bývá spojována s řadou procesů většinou podporujících onkogenezi. Tato bakalářská práce se zabývá syntézou peptidového inhibitoru signalizace zprostředkované STAT3, fosfopeptidu pYLPQTV, a jeho konjugátů s polymerním nosičem na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA). Inhibitor i polymerní konjugáty byly charakterizovány pomocí několika fyzikálně-chemických metod a rovněž bylo provedeno předběžné biologické testování vlivu inhibitoru i jeho konjugátů na proliferaci nádorových buněk v in vitro podmínkách, které prokázalo mírnou cytotoxickou aktivitu. Pro úspěšné zhodnocení studie...
|
|
|
Multivalentní sacharidové ligandy galektinů
Hovorková, Michaela ; Křen, Vladimír (vedoucí práce) ; Kavan, Daniel (oponent)
Galektiny jsou proteiny patřící do skupiny lektinů, které jsou schopné vázat sacharidové jednotky a dokážou specificky rozeznat glykany vystavené na povrchu buněk. Galektiny se in vivo účastní např. kancerogeneze, angiogeneze či fibrózy. Jejich výskyt signifikantně stoupá v souvislosti s řadou patogenních procesů, a proto je lze využít jako markery u některých typů rakovin nebo kardiopatologií a též pro cílenou vazbu terapeutik a/ nebo zobrazovacích činidel v diagnostice a terapii. Galektin-3 má specifickou strukturu označovanou jako chimerická a je schopný tvořit multivalentní oligomery. Přirozenými ligandy galektinů jsou glykany obsahující terminální β-galaktosidy, zvláště N-acetyllaktosamin, avšak vazba monovalentních glykanů je velmi slabá. Glykokonjugáty s vysokou afinitou ke galektinovým receptorům jsou optimálně multivalentní, biokompatibilní a stabilní in vivo. Tato kritéria splňují sacharidové ligandy konjugované na rozpustné a strukturně flexibilní N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidové (HPMA) kopolymery. V rámci této práce byly pomocí enzymové syntézy připraveny dva druhy funkcionalizovaných disacharidů, založené na N-acetyllaktosaminu (Galβ4GlcNAc) a jeho strukturním analogu N,N'-diacetyllaktosaminu (GalNAcβ4GlcNAc). Pro syntézu byl použit komerční enzym β-galaktosidasa z Bacillus...
|
|
|
Use of polymer prodrugs containing cucurbitacin D for the treatment of experimental tumors
Hrabánková, Klára ; Šírová, Milada (vedoucí práce) ; Grobárová, Valéria (oponent)
Chemoterapie je stále nejběžněji používaný typ protinádorové terapie. Většina chemoterapeutik obecně inhibuje proliferující buňky a necílí selektivně na nádorové buňky. Chemoterapie je spojena s vedlejšími účinky, které lze částečně omezit využitím polymerních nosičů konjugovaných s nízkomolekulárními léčivy. Vazba léčiva na polymer zlepšuje jeho rozpustnost ve vodných roztocích, snižuje systémovou toxicitu a pasivně jej cílí přímo do nádoru prostřednictvím efektu zvýšené propustnosti a retence. Práce je zaměřena na testování polymerních konjugátů založených N-(2-hydroxypropyl)methacrylamidu (HPMA) nesoucího cucurbitacin D (CuD), přirozeně se vyskytující sloučeninu s potenciální protinádorovou aktivitou. Mechanismus účinku dosud není objasněn, ale několik studií popisuje inhibici fosforylace a dimerizace signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3) transkripčního faktoru, který je overexprimován u řady nádorových linií a hraje roli v diferenciaci myeloidních supresorových buněk (MDSCs). V této diplomové práci jsme zkoumali terapeutický účinek HPMA kopolymerů na bázi CuD v kombinované terapii s jinými polymerními chemoterapeutiky. Cytotoxický účinek polymerních konjugátů s CuD byl patrný in vitro u několika modelových nádorových linií. In vivo léčebné experimenty ukázaly, že kopolymery...
|
|
|
Polymerní dopravní systémy pro imunoonkoterapii
Šírová, Kateřina ; Etrych, Tomáš (vedoucí práce) ; Konvalinka, Jan (oponent)
V rozvinutých zemích dnes patří onkologická onemocnění mezi nejčastější příčiny úmrtí a současná medicína si s některými z nich zatím není schopna uspokojivě poradit. Jedním z perspektivních směrů vývoje nových léčebných metod je vývoj polymerních terapeutik charakteristických vysokou molární hmotností a řízeným uvolňováním léčiv. V poslední době se vědci soustředí rovněž na výzkum mechanismů protinádorové imunity a jejich potenciálního využití v terapii malignit. U mnoha nádorových onemocnění byla popsána trvalá aktivace přenašeče signálu a aktivátoru transkripce 3 (STAT3, z angl. signal transducer and activator of transcription). Jeho funkce je velmi komplexní, aberantní aktivace v buňkách nádorového mikroprostředí bývá spojována s řadou procesů většinou podporujících onkogenezi. Tato bakalářská práce se zabývá syntézou peptidového inhibitoru signalizace zprostředkované STAT3, fosfopeptidu pYLPQTV, a jeho konjugátů s polymerním nosičem na bázi N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidu (HPMA). Inhibitor i polymerní konjugáty byly charakterizovány pomocí několika fyzikálně-chemických metod a rovněž bylo provedeno předběžné biologické testování vlivu inhibitoru i jeho konjugátů na proliferaci nádorových buněk v in vitro podmínkách, které prokázalo mírnou cytotoxickou aktivitu. Pro úspěšné zhodnocení studie...
|
|
|
Multivalentní sacharidové ligandy galektinů
Hovorková, Michaela ; Křen, Vladimír (vedoucí práce) ; Kavan, Daniel (oponent)
Galektiny jsou proteiny patřící do skupiny lektinů, které jsou schopné vázat sacharidové jednotky a dokážou specificky rozeznat glykany vystavené na povrchu buněk. Galektiny se in vivo účastní např. kancerogeneze, angiogeneze či fibrózy. Jejich výskyt signifikantně stoupá v souvislosti s řadou patogenních procesů, a proto je lze využít jako markery u některých typů rakovin nebo kardiopatologií a též pro cílenou vazbu terapeutik a/ nebo zobrazovacích činidel v diagnostice a terapii. Galektin-3 má specifickou strukturu označovanou jako chimerická a je schopný tvořit multivalentní oligomery. Přirozenými ligandy galektinů jsou glykany obsahující terminální β-galaktosidy, zvláště N-acetyllaktosamin, avšak vazba monovalentních glykanů je velmi slabá. Glykokonjugáty s vysokou afinitou ke galektinovým receptorům jsou optimálně multivalentní, biokompatibilní a stabilní in vivo. Tato kritéria splňují sacharidové ligandy konjugované na rozpustné a strukturně flexibilní N-(2-hydroxypropyl)methakrylamidové (HPMA) kopolymery. V rámci této práce byly pomocí enzymové syntézy připraveny dva druhy funkcionalizovaných disacharidů, založené na N-acetyllaktosaminu (Galβ4GlcNAc) a jeho strukturním analogu N,N'-diacetyllaktosaminu (GalNAcβ4GlcNAc). Pro syntézu byl použit komerční enzym β-galaktosidasa z Bacillus...
|
host ::
RSS.